FDA、GMP藥品穩定性試驗指導原則
2012-07-15
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原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則：穩定性試驗的目的是考察中藥在溫度、濕度、光線、微生物的影響下隨時間變化的規律。為中藥的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時根據試驗結果建立藥品的有效期。
穩定性試驗的基本要求有以下幾個方面:
（1）穩定性試驗包括加速試驗與長期試驗。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。
（2）中藥制劑的供試品應是放大試驗的產品，其處方與工藝應與大生產一致。每批放大試驗的規模，丸劑應在10000g或10000丸左右、片劑10000片左右、膠囊劑10000粒左右，大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）每批放大規模的數量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數量，根據情況，靈活掌握。
（3）供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致。
（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應與上市產品一致。
（5）研究中藥穩定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法并對方法進行驗證，以保證中藥穩定性試驗結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產物的檢查。
（6）由于放大試驗比大規模生產的數量要小，故申報者應在獲得批準后，從放大試驗轉入大規模生產時，對zui初通過生產驗證的三批大規模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩定性試驗。
1、加速試驗
此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速中藥的化學或物理變化，探討中藥的穩定性，為中藥審評、工藝改進、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末各取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即溫度30℃±2℃，相對濕度60%±5%的情況下進行加速試驗，時間仍為6個月。合劑、糖漿劑、搽劑、酒劑、流浸膏劑、注射液等含水性介質的制劑可不要求相對濕度。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養箱（20～60℃）。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需的溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。
對溫度特別敏感的中藥制劑，預計只能在冰箱（4～8℃）內保存使用，此類中藥制劑的加速試驗，可在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下進行，時間為6個月。
合劑、糖漿劑、搽劑、酒劑、酊劑、浸膏劑、流浸膏劑、軟膏、眼膏、膏藥劑、栓劑、氣霧劑、露劑、橡膠膏劑、巴布膏劑、洗劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2℃、相對濕度60%±5%的條件進行試驗，其他要求與上述相同。
對于包裝在半透性容器的中藥制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度20%±2%的條件（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液，25℃，相對濕度22. 5%）進行試驗。
2、長期試驗
長期試驗是在接近中藥的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂中藥的有效期提供依據。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月，按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實測數據的分散性，一般應按95%可信限進行統計分析，得出合理的有效期。如三批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其zui短的為有效期。數據表明很穩定的藥品，不作統計分析。
對溫度特別敏感的中藥制劑，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。
此外，有些中藥制劑還應考察使用過程中的穩定性。
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